进无止境:功能性消化不良的促动力药物治疗

我国一项流行病学调查研究显示,健康体检者中功能性消化不良(FD)的患病率为23.5%,即平均每5人就有超过1人患有FD。FD作为一种全球患病率较高的慢性消化系统疾病,其症状如餐后饱胀、早饱、上腹痛、上腹部烧灼感等,随时间波动性变化,且常与其他上消化道或下消化道症状重叠,严重影响患者生活质量。罗马 IV 标准解释了功能性胃肠病(FGIDs)的发病机制,说明人们对FGIDs的认识随着研究证据而转变,其发病由单一的动力异常转变为包括神经胃肠病学、脑肠互动多方面异常。在治疗方面,目的在于迅速缓解症状,提高患者生活质量,去除诱因,恢复正常生理功能,预防复发,其中药物治疗,尤其是促动力药物不可替代。目前随着基础及临床研究的不断深入,FD治疗促动力药物又有哪些进展呢?

 

促动力药物的作用机制

胃肠运动受神经和体液两方面因素的调节,促动力药物是增强胃肠动力和胃肠道物质转运的药物,作为FD的经验性用药,可以直接或间接刺激胃肠道平滑肌收缩,促进胃排空,加速肠道传输,可明显改善上腹饱胀、早饱等餐后不适症状,其药理作用的基础是受体的不同类型和分布:①乙酰胆碱(ACh)与平滑肌上M受体结合,可直接促使平滑肌收缩;②阻断外周多巴胺受体,可增加食管下部括约肌的压力,调节胃及十二指肠的蠕动,促进胃排空;③激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛5-羟色胺4(5-HT4等)受体,可刺激ACh释放,增强胃、肠运动1。
 

促动力药物的种类和特点

胃肠促动力药物按发展顺序依次为外周、中枢多巴胺受体拮抗剂(甲氧氯普胺)、外周多巴胺受体拮抗剂、血清素5-HT受体激动剂等。外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮首次于1978年获得批准,目前在100多个国家获批上市,1989年作为处方药在中国上市,多年的临床实践证实多潘立酮治疗消化不良疗效高,同时具有起效快,药效持久的优势,但同时也被发现可能导致心律不齐、心房颤动、室性心动过速、心动过缓、QT间期延长和扭转型室性心动过速,因此在部分国家已因可能增加心脏不良反应风险而被停用,或被警告建议应尽可能小剂量用药,每日剂量不超过30 mg,使用时间越短越好。在美国多潘立酮未被允许上市,而在整个欧盟范围内其适应证仅限于缓解恶心和呕吐症状,不再用于治疗其他适应证如胀气、烧心,并严格限制用量和使用时间。多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等,可能产生锥体外系反应,以及引起男性乳房发育和泌乳,应予以注意。

 

血清素5-HT是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质,具有多种生物学功能,在兴奋肠神经元后蠕动反射中心发挥重要作用,与胃肠道动力关系密切。促动力药中研究最多的是5-HT4和5-HT3受体有关的药物。西沙比利为5-HT4受体激动剂,可促进肌间神经丛节后神经末梢释放Ach,促进全胃肠道的蠕动性收缩,增加胃窦-十二指肠运动的协调性,促进胃排空,对GERD、FD、胃轻瘫、慢性便秘等均有一定的疗效,然而因其可致QT间期延长,引起尖端扭转型室性心动过速甚至心搏骤停,目前已撤市。替加色罗为高度选择性5-HT4受体部分激动剂,通过激动胃肠道5-HT4受体促进胃肠道蠕动和肠道分泌,增强胃肠动力,改善餐后胃顺应性,协调内脏感觉,可改善便秘型肠易激综合征患者腹痛、腹胀及腹部不适等症状,因临床观察到逐渐增多的心脑血管事件,也已撤出市场。其他血清素受体激动剂还包括莫沙必利、普芦卡必利等,普芦卡必利是高选择性5-HT4受体激动剂,主要使用于便秘患者,但在动物实验中提示其有潜在致癌作用而限制其在临床中的应用2-4。
 

促动力药物的进展

鉴于促动力药物的心脏安全性,其研发一直广受关注,其他类型还包括胆囊收缩素CCK受体拮抗剂氯谷胺、阿片肽类受体拮抗剂爱维莫潘、胃动素受体激动剂等,但一方面临床应用资料较少、或者由于促动力作用有限而限制了其进一步在临床的开发应用。

自2004年伊托必利在中国上市之后,促胃动力药物在我国持续15年没有新药上市,直至2018年西尼必利的到来。它具有双靶点作用,可同时作用于5-HT4受体和多巴胺D2受体,增强ACh的兴奋作用,从而促进胃肠动力,也可激发胃肠运动、感觉相关神经递质释放,影响胃肠动力和内脏感觉。

西尼必利亲脂性低、柔性碳链结构少、游离血药浓度低,研究发现其不易在心脏组织聚积,故发生致心律失常的风险更小。此外,西尼必利具有双通道代谢特点(CYP3A4,CYP2C8),避免了同服药物时血药浓度升高对QTc间期的影响,临床研究证实显示与通过CYP3A4代谢容易引起QTc间期延长的药物酮康唑联用,亦不延长QTc间期。上市后全球累计将近6.5亿使用量证实了它的心脏安全性。

基于西尼必利出类拔萃的疗效与安全性,已被2012年发表的亚太FD共识、2018年发表的中国老年人慢性胃炎诊断与治疗共识意见推荐应用于缓解FD症状5,6。在我国,西尼必利III期临床研究由上海长海医院李兆申院士牵头,13家研究中心参与,结果显示西尼必利显著改善早饱、餐后饱胀不适、腹胀、嗳气等症状,符合方案集4周总体症状改善率(总症状评分下降>50%的比例)显著优于多潘立酮(P=0.021),达到92.94%,与国外数据相似;并且不良事件发生率显著低于多潘立酮,多为轻至中度,一过性或自发缓解。因此,西尼必利可被视为针对具有早饱、餐后饱胀不适、腹胀症状FD患者的首选药物7。

 

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